在综合治疗时代，肝癌的治疗模式逐渐发生变化，外科手术的地位与时机也随之演变。肝癌的外科手术，特别是肝切除术和肝移植，始终是取得长期生存的重要手段。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的引入及其与局部治疗手段的结合，肝癌的综合治疗体系不断完善，使得外科手术的时机和适应证发生了调整。转化治疗通过局部或系统治疗，使原本无法切除或不适合手术的肝癌病人达到手术标准，并显示出较好的长期生存优势。成功转化后序贯外科手术的病人比继续局部或系统治疗的病人具有更长的总生存期。此外，影像学完全缓解（rCR）或临床完全缓解（cCR）后，继续进行外科手术依然具有潜在价值。因此，在转化治疗成功后，评估肿瘤缓解程度，并适时进行手术切除，是优化肝癌治疗效果的关键。此外，术后辅助治疗的持续时间和最佳手术时机等问题仍需进一步的研究和高等级证据的支持。综合治疗的发展，特别是新辅助和辅助治疗策略的应用，使得肝癌治疗的多样性和复杂性进一步增加，这也对肝癌外科手术的地位提出了新的挑战。
一、肝癌外科手术的历史地位
目前，肝癌的外科手术治疗仍是肝癌病人获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术和肝移植。随着外科手术技术的不断发展、对肝脏解剖的深入认识以及手术器械的不断改进，肝癌手术的质量得到了显著提高。同时，围手术期管理的优化，包括术前评估和准备、术后监护和治疗，也极大提高了手术的安全性和有效性。肝切除术的基本原则是彻底性和安全性，即在保证肿瘤完整切除的同时，保留足够体积且功能正常的肝组织，以确保术后肝功能的代偿，减少手术并发症和降低病死率。目前的国内外多项肝癌治疗指南中，手术切除仍然是肝脏储备功能良好的巴塞罗那肝癌分期（BCLC）0期、A期以及中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式。
二、肝癌综合治疗的发展与方案更新
尽管肝癌外科手术的疗效有了长足进步，单纯依靠手术治疗仍面临诸多挑战。肝癌术后复发率较高，术后5年复发转移发生率高达70%。初诊切除率仍较低，我国约64%的肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CNLC Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期），此类病人预后差，虽然部分病人仍能从手术切除中获益，但绝大多数已不适合首选手术治疗，这些因素严重制约了肝癌远期生存率的进一步提高。
近年来，肝癌的非手术治疗取得了显著进展。系统性抗肿瘤治疗，特别是靶向药物与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合应用，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（IMbrave150研究）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）（ORIENT 32研究）、度伐利尤单抗联合曲美木单抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（CARES 310研究）等用于晚期或不可切除肝癌的治疗，客观缓解率（ORR）达20%~30%（基于RECIST 1.1标准），中位生存时间提高至约20个月，多数已成为中晚期肝癌的一线治疗方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）对比仑伐替尼或索拉非尼一线治疗不可切除肝癌（CheckMate 9DW研究）的首次研究结果显示，中位生存期达到23.7个月，24个月和36个月的总生存率（OS）分别为49%和38%，ORR为36%，完全缓解率（CR）为7%。O+Y组的ORR较对照组显示出统计学和临床意义上的显著改善，且CR（7% vs. 2%）和持久缓解率均较高，这为肝癌综合治疗提供了新的治疗方案。
在局部治疗联合系统治疗方面，经肝动脉化疗栓塞（TACE）联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗的不可切除肝癌（EMERALD-1研究）、信迪利单抗联合仑伐替尼及TACE-经动脉灌注化疗（HAIC）（PLATiC研究）、恩沃利单抗联合仑伐替尼和TACE、替雷利珠单抗联合仑伐替尼和HAIC治疗合并门静脉癌栓的不可切除肝癌等研究也显示出良好的疗效和安全性，在缩小肿瘤、控制癌栓、改善预后等方面较以往取得更好的效果。此外，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合替雷利珠单抗、针对GPC3的TGFβRII DN保护的自体CAR-T细胞（C-CAR031）等用于一线治疗进展后的不可切除肝癌，也取得了令人鼓舞的效果，可能成为肝癌综合治疗的潜在方案。
新药物和技术的单独或联合应用，形成的局部和（或）系统的综合治疗方案，使肝癌的治疗手段不再局限于仅仅依靠手术就能获得理想疗效。综合治疗，尤其是基于高级别研究证据的靶向联合免疫治疗及局部治疗，已经在很大程度上改变了晚期肝癌的治疗格局，也改变了外科手术在肝癌治疗中的地位。
三、综合治疗带来肝癌治疗格局的改变
3.1 肝癌的转化治疗
肝癌的转化治疗是指对原本不可切除或肿瘤学上不适合手术的肝癌病人，通过局部治疗和（或）系统治疗以期消除手术不可切除因素，达到手术切除的标准。伴随着综合治疗手段的发展，使肝癌的成功转化治疗成为可能，多个研究结果证明，转化治疗方案可以提高中晚期肝癌的切除率。转化成功后序贯外科手术，相较于继续局部和（或）系统治疗，具有生存优势。Zhu等对接受TKIs联合ICIs转化切除病人的长期生存进行了随访，结果显示，在中位随访时间达21.5个月时，接受手术者的1年和2年OS分别为95.8%和95.8%，显著长于未接受手术者的53.2%和35.8%（P＜0.001）。一项纳入405例中晚期肝癌病人的多中心真实世界回顾性研究，对比了中晚期肝癌成功降期后手术治疗与继续局部联合系统治疗的疗效，多变量分析显示外科手术是OS的保护因素，但不是无事件生存的影响因素。Cai等纳入150例病人的多中心回顾性研究显示，接受外科治疗者的总生存期显著长于未接受外科治疗者，但PFS差异无统计学意义，且外科手术同样是延长总生存期的独立保护因素。此外，转化治疗后的外科手术可以减少药物应用时间，降低药物不良反应风险及耐药发生的可能性；基于手术切除标本的病理学检查，还可以帮助评估转化治疗效果和病人预后，从而指导术后辅助治疗。
3.2 影像学完全缓解（rCR）或临床完全缓解（cCR）后续贯外科手术的价值
研究结果显示，大多数达到影像学缓解的病人，即使持续用药，也会在1.0~1.5年内发生疾病进展。例如，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位缓解持续时间（DoR）为16.6个月，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的中位DoR为18.1个月。根据结肠癌肝转移治疗的经验，即使在化疗后达到cCR的病灶，在随访过程中，仍有超过50%的病灶会出现复发。目前对于达到影像学缓解的肝癌病人，仍建议进行续贯外科手术治疗。另外，综合治疗显示出更高的ORR和rCR，在转化治疗后进行手术切除的病人中，相当比例的病人能够实现病理完全缓解（pCR）。这也引发了一个问题，即在达到rCR甚至cCR后，续贯外科手术是否仍然必要。
Li等首次探讨了「观察等待策略」（watch-and-wait strategy，W&W策略）在经转化治疗后达到cCR的不可切除肝癌病人中的可行性。该回顾性研究纳入了149例经转化治疗后达到rCR的病人，其中74例接受W&W策略，75例接受外科切除。结果显示，W&W组的3年OS与手术组相当（80.9% vs. 83.1%，P=0.77），但显示出较低的无进展生存率（PFS）（14.4% vs. 46.5%，P=0.002）。在手术组中，31例（41.3%）病人达到pCR，而44例（58.7%）病人则未达到pCR。W&W组中的cCR病人与手术组相比，显示出相似的3年OS（88.1% vs. 87.9%，P=0.89）和PFS（27.8% vs. 40.8%，P=0.34）。在W&W组中，达到rCR的病人其OS与pCR病人相当，但PFS较低。研究者认为，W&W策略在转化治疗后初始达到rCR或cCR的病人中提供了与外科切除相似的生存结果，可以作为一种替代治疗选择。然而，在另一项纳入144例靶免联合TACE治疗后达到切除标准的病人的研究中，部分缓解病人接受手术的OS和PFS优于未接受手术者，然而手术的获益未在完全缓解的病人中观察到。也有研究认为即便是cCR也并不代表pCR，残存的癌细胞仍可能导致高复发率，因此，须强调转化后手术的重要性。
综上所述，尽管达到pCR的病人可能无法从外科切除中获益，但在临床实践中难以在术前准确判断病人是否已达到pCR。此问题仍需更高等级临床证据加以证实。
3.3 转化成功后手术切除的时机
理论上，最佳的手术时机是肿瘤已达到最大程度的缓解，同时未出现因耐药导致的进展，也未发生影响手术的严重不良事件。然而在实际操作中，由于病人个体差异、肿瘤异质性，以及转化治疗效果难以预测等因素的影响，找到最佳手术时机通常具有挑战性。
诸多学者认为，经过转化治疗的病人，一旦达到手术切除标准应尽早手术，避免因进展失去最佳手术机会。然而，研究结果显示，肝癌转化切除后病人的无瘤生存时间与病理学缓解程度相关，达到病理学缓解的病人术后无瘤生存时间更长。因此，转化成功的标志不仅在于是否适合手术切除，还需评估肿瘤缓解程度，因为后者与术后复发和长期生存更为相关。
根据笔者的经验，如果前期转化治疗后肿瘤指标迅速下降，甚至降至正常水平，说明肿瘤对治疗反应良好，进展风险较低。在此情况下，可以考虑将肿瘤缩小或降期后或保持病灶稳定一段时间（如3~4个月）后再行手术，以获得较好的抗肿瘤学效果。如果肿瘤指标下降缓慢，或早期下降后进入平台期不再下降，则表明肿瘤对治疗反应较差，进展风险较大。在此情况下，一旦病人达到手术标准，建议尽快进行手术治疗。然而，对于这些情况即便手术切除成功，也可能因病理学缓解不足而无法获得长期生存获益。因此，关于转化成功后的最佳手术时机仍需更高级别的研究证据支持。
3.4 围手术期综合治疗方案的使用
3.4.1 术前综合治疗药物的使用
ICIs的作用机制可能导致肝脏发生免疫相关性炎症，进而导致肝脏质地脆性增加；抗血管生成药物（AATDs）的作用机制可能增加肝切除术中的出血风险，也可能导致组织修复能力的下降，延迟手术创面的愈合，从而影响手术时间的选择。为了确保手术的安全性，目前通常建议术前根据药物的半衰期来决定停药时间，例如仑伐替尼的半衰期为28 h，索拉非尼的半衰期为25~48 h，贝伐珠单抗的半衰期为18~20 d。相应地，TKIs类药物建议术前停用7 d，贝伐珠单抗术前停用28 d，ICIs的停药时间可以与联合使用的AATDs同步。
3.4.2 术后辅助治疗
已有越来越多的证据显示系统治疗在术后辅助治疗中的潜在价值，但其具体的应用方案尚未确立。在STORM研究未取得阳性结果之后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比主动监测用于手术切除或消融术后具有高危复发因素的肝癌病人的辅助治疗研究（IMbrave050），已公布的数据表明联合方案尽管降低了28%的复发风险，但OS结果不甚理想。Li等的一项前瞻性多中心队列研究对比了高危复发因素病人术后接受免疫或免疫联合辅助治疗与无辅助治疗的疗效，结果显示，免疫或免疫联合辅助治疗可带来无复发生存期（RFS）的获益。Wang等探索了信迪利单抗单药作为微血管侵犯（MVI）阳性病人术后辅助治疗的疗效和安全性。与主动监测相比，信迪利单抗显著延长了RFS，中位RFS为27.7个月 vs. 15.5个月，OS获益仍需更长时间的随访以明确。Yang等的另一项中/晚期（BCLC B/C期）肝癌病人肝切除术后接受辅助免疫治疗的倾向匹配多中心研究结果显示，免疫辅助治疗组的RFS和OS优于非免疫辅助治疗组，提示辅助免疫治疗可能是改善RFS和OS的独立因素，这为高危人群的辅助免疫治疗提供了潜在的获益数据，并指导未来中晚期肝癌的治疗策略。
此外，PD-1/CTLA-4双特异性抗体（卡度尼利单抗，AK104-306）、特瑞普利单抗（JUPITER-04）、度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗（EMERALD-2）、帕博利珠单抗（KEYNOTE-937）、纳武利尤单抗（CheckMate 9DX）、卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（SHR-1210-Ⅲ-325）等应用于复发高风险肝癌病人的大规模Ⅲ期研究正在进行中，期待这些研究的结果为术后辅助治疗方案提供更多依据。
对于转化成功并完成手术切除的病人，术后首选继续使用原转化治疗方案进行辅助治疗。如果转化治疗方案为药物联合局部治疗，由于术后靶病灶消失，可考虑术后进行1~2次预防性TACE/HAIC治疗后再予药物治疗维持，或者仅使用原转化方案中的药物治疗，并根据实际情况进行药物调整。对于转化成功后手术切除后辅助治疗的持续时间，目前缺乏充足的数据支持。结合可切除肝癌术后辅助治疗研究及目前普遍应用的转化治疗方案无进展生存数据，建议术后辅助治疗持续6~12个月。此外，建议每3个月随访1次，密切观察肿瘤标记物及影像学检查的变化。如果连续2次影像学检查结果显示无肿瘤转移复发，且连续3个月肿瘤标记物正常且无上升趋势，可考虑停药。然而，目前术后辅助药物治疗的主要作用可能是推迟复发，而非完全避免复发。抗血管生成药物通过抑制新生肿瘤的血供，可能推迟新生肿瘤被增强MRI或CT检出的时间，因此OS这一关键次要终点可能难以达到。因此，在临床实践中，术后辅助用药之前应与病人充分讨论，告知治疗的预期疗效和局限性，明确是否需要在手术恢复后立即开始治疗以预防复发，或在肿瘤复发后再进行积极治疗。这些问题仍需更多研究证据的支持。
3.5 可切除肝癌新辅助治疗的价值
肝癌新辅助治疗指对于技术上可切除（能够达到R0切除、且术后肝脏余量足够），但术后存在高复发风险的肝癌病人，在术前先予以系统治疗和（或）局部治疗（如介入治疗或放疗等），以提高R0切除率，并消灭亚临床病灶及远处转移灶，减少局部复发和全身转移的风险；同时，通过了解肿瘤对药物的敏感度，判断肿瘤生物学行为，为术后辅助治疗方案的选择提供依据。此外，还可收集及分析治疗前后组织及血液标本，有助于更好地开展相关研究，发现与治疗相关的标记物，探索耐药机制等。
目前肝癌新辅助治疗的适用人群包括适合手术切除但术后存在高复发转移风险的CNLC Ⅰb~Ⅱa期和部分CNLC Ⅱb、Ⅲa期病人。术前评估的高危复发转移危险因素包括：肉眼可见的癌栓、肿瘤最大直径超过5 cm、多发肿瘤、邻近脏器受累、术前甲胎蛋白（AFP）水平较高以及术前血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA载量高等。
新辅助治疗应严格选择适宜人群，同时根据治疗目标选择合适的治疗方案。原则上，应当选择具有高ORR、高疾病控制率（DCR）和低疾病进展率（PD）的方案，同时应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加术后并发症的发生风险。
新辅助治疗旨在降低术后复发转移风险，但也存在一定风险。例如，相关的不良反应可能导致手术时间的延迟或病人失去手术机会、增加术后并发症的风险、影响术后辅助治疗的实施，或因肿瘤在新辅助治疗期间进展而失去手术机会。因此，新辅助治疗的目标并非仅仅缩小肿瘤，而是在延长无复发生存时间的同时，不影响手术计划。新辅助治疗的周期应严格控制，通常为1.5~3.0个月，最长不超过4个月。
既往研究结果表明，TACE治疗未能降低术后复发率，也未能改善术后生存，且术前TACE治疗对肝功能的影响不可忽视，因此，不推荐单纯TACE作为新辅助治疗方案。近年来，系统抗肿瘤治疗的疗效不断提高，靶向治疗、ICIs或靶免联合治疗在新辅助治疗中的探索正在积极进行，但多为小样本Ⅱ期探索性研究，主要结局指标多为病理学缓解率，而非OS，尚需更多前瞻性多中心临床研究验证其效果。
在一项纳武利尤单抗的随机对照临床试验中，共筛选30例病人，其中27例被随机分成两组：纳武利尤单抗单药治疗组13例，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组14例。在完成完整治疗的25例病人中，单药治疗组的中位无进展生存期（PFS）为9.4个月，联合治疗组为9.53个月。Zhou等将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可手术切除的CNLC Ⅰb~Ⅲa期肝癌围手术期治疗的Ⅱ/Ⅲ期序贯研究结果显示，新辅助治疗的病人中，40%达到主要病理反应（MPR）。Zhao等对已发表的9项肝癌免疫新辅助临床研究进行综合分析，发现新辅助治疗组的pCR率为12.9%（95%CI 6.7%~19.1%），MPR率为27.3%（95%CI 15.1%~39.4%），提示新辅助免疫治疗与更好的临床预后相关（pCR：OR=0.17，P＜0.01；MPR：OR=0.38，P=0.001）。
在近期的研究中，Antonio等评估了纳武利尤单抗/伊匹木单抗组合（O+Y）在早期肝癌肝切除前的安全性、疗效和生物活性，研究纳入21例病人并进行了影像学反应评估和手术，结果显示，16例获得病理可评估的切除标本病例反应（ReS），其中MPR（肿瘤坏死≥70%）率达到56%，pCR率为38%。Sun等的帕博利珠单抗和仑伐替尼围手术期治疗可切除肝癌的单臂、多中心、Ⅱ期研究（NeoLEAP-HCC），纳入43例病人，术后中位随访5.7个月，MPR率为37.8%，pCR率为8.1%，其中74.4%的病人发生了治疗相关不良事件（TRAEs），无4~5级TRAEs，提示帕博利珠单抗联合仑伐替尼在可切除肝癌的新辅助治疗中显示出有前景的抗肿瘤疗效和良好的安全性。
由于目前尚难以精准预测新辅助治疗的个体疗效，近年来，美国肝病学会开始鼓励接受新辅助治疗的病人，在治疗开始前接受肝脏穿刺活检，以获得肿瘤和肝脏的病理相关信息，并通过比较新辅助治疗前后的组织病理学和分子生物学层面的变化。通过分子病理学分析，可以评估克隆起源、基因变异、药物靶点和生物学行为，并用于预测病人的预后等，为临床设计新辅助治疗方案和评估可能的治疗反应提供必要的病理学参考依据。
肝癌新辅助治疗研究多为小样本Ⅱ期临床试验，目前尚缺乏高级别循证医学证据支持。新辅助治疗的最佳适应证、术前如何准确诊断高危因素、如何确定最佳新辅助治疗方案等问题仍需进一步明确。此外，新辅助治疗的短期疗效、pCR和MPR的评估标准、长期生存证据，以及短期疗效预测长期预后的价值等方面仍有待进一步研究。
四、未来趋势与挑战
未来肝癌治疗的发展将更加注重个体化治疗计划的制定。根据病人的肿瘤特征、基因表达和免疫状态等因素，选择最佳治疗方案。在一定时间内，外科手术在综合治疗时代的肝癌治疗中仍将保持重要地位，但其角色和时机可能会发生显著变化。在多学科团队合作的模式下，肝癌的外科治疗可能逐渐从过去的主导地位转变为选择性应用，成为转化治疗和新辅助治疗之后的续贯治疗手段。未来，肝癌治疗将继续朝着更加个体化、精准化和综合化的方向发展，以期实现更好的治疗效果和远期生存率。
本文为肝癌外科治疗领域的专业综述，由上海东方肝胆外科医院（海军军医大学第三附属医院）的沈锋教授、杨宁教授团队撰写，原载于《中国实用外科杂志》2024年第44卷第9期，系统梳理了综合治疗时代外科手术的地位与手术时机变迁，供临床同道参考。
